化学制药---头孢孟多酯钠酯钠稳定性研究

来源: 长沙中视澜庭教育咨询有限公司  日期:2018-01-13 16:01:10  点击:115 
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摘 要
目的 考察注射用头孢孟多酯钠酯钠在25℃下与0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液和5%葡萄糖氯化钠注射液4种常用输液液体配伍的稳定性。方法 将注射用头孢孟多酯钠酯钠与输液配伍,采用高效液相色谱法测定头孢孟多酯钠酯钠的含量变化,并考察配伍液的外观和pH变化。结果 注射用头孢孟多酯钠酯钠与0.9%氯化钠及5%葡萄糖氯化钠在室温下(25℃)配伍,0~8h内其外观、pH值及含量无明显变化。而与5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液配伍稳定性欠佳。结论 注射用头孢孟多酯钠酯钠与输液配伍时应选择0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖氯化钠注射液,不宜与5%葡萄糖注射液和10%葡萄糖注射液配伍。
关键词:头孢孟多酯钠酯钠;高效液相色谱法;稳定性

前 言

头孢孟多酯钠酯钠(Cefamandole nafate,Cefadole,Cefonadol,CMD,Kefadol,Mandol)别名为甲酸(酰)苄四唑头孢菌素钠、羟苄四唑头孢菌素、头孢羟唑、羟唑头孢菌素、先锋羟苄唑、头孢孟多酯钠甲酸酯钠、先锋羟苄唑等,是一种杀菌作用强的.第2代.半合.成头孢.菌素,兼.有第1.代和.第3.代头孢.菌素..某些优.点,对.β-内.酰胺...稳定,抗.菌谱.广。
头孢孟.多酯钠.酯钠.是由美.国Lill.y公司.于19.72年.创制.成功,19.79年首.先在英.国上.市,注射.剂商品.名为.MA.NOL,并由上.海新.先锋药.业率先.在国.内上.市;2004.年初浙.江永宁.药业、海南.灵康.药业股.份有限.公司等厂.家开始.仿制.申报,2005.年我国..准进.口Yung.jin.Pha.rm.Co.,Ltd,(韩国)头.孢孟多.酯钠酯.钠原.料药及.台湾生.达制药.2个规格.的注.射用头.孢孟多.酯钠酯.钠。
迄今.为止头.孢菌素.类抗生.素已发.展到.第五代,随.着广泛.应用和.不合理的.使头孢.孟多酯.钠用,也.出现了.一些问.题,比如.由于.抗生素.的使用.加速了.细菌.的变异.和进化,使头孢孟多酯钠得细菌的耐药问题已成为世界性难题头孢孟多酯钠头孢孟多酯钠。科研人员不断地设计合成新型的抗头孢孟多酯钠生素,来解决日益严重的细菌耐药性。目前头孢菌素类抗生素的研究主要集中头孢孟多酯钠在三个方面:头孢孟多酯钠 头孢孟多酯钠一是研究并寻找提高抗革兰阳性菌、铜绿假单胞菌和厌氧菌活性的新一代头孢孟多酯钠头孢菌素,尤其是对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌头孢孟多酯钠(MRSA)头孢孟多酯钠敏感及对 头孢孟多酯钠β头孢孟多酯钠-头孢孟多酯钠内酰胺酶酶头孢孟多酯钠稳定的新型头孢菌素。目前头孢菌素类抗生素研究的热点是其头孢母核的 头孢孟多酯钠7-头孢孟多酯钠位头孢孟多酯钠氨基用氨基噻唑肟或氨基噻二唑肟修饰,头孢孟多酯钠3-头孢孟多酯钠位上引入含有氮原子或其他杂原子头孢孟多酯钠取代的芳杂环,在扩大抗菌谱、提高抗菌活性的同时,对多数耐药菌头孢孟多酯钠(MRSA头孢孟多酯钠、头孢孟多酯钠铜绿假单胞菌等头孢孟多酯钠)头孢孟多酯钠有效。头孢孟多酯钠 头孢孟多酯钠二是对活性高的化合物进行修饰,将头孢菌素类化合物设计成前药,改善头孢孟多酯钠化合物的药动学,增加药物水溶性和固体稳定性,提高其在体内的生物利用度头孢孟多酯钠 头孢孟多酯钠三是头孢菌素类化合物复方制剂的研究,也是抗生素领域研究的热点,通头孢孟多酯钠过药物协同作用,解决当今细菌耐药的问题。

一、头孢孟多酯钠酯钠简介

(一)头孢孟多酯钠酯钠适应症

适用于.敏感..菌所致..肺部.感染、尿路.感染、胆道.感染、皮肤软.组织感.染、骨和.关节感.染以及.败血.症、腹腔.感染等。 
  具体敏感细菌所致的感染如下: 
下呼吸.道感.染,包括.肺炎,由.于肺炎.链球.菌、流感.嗜血.杆菌、克雷伯.菌属、.金黄.色葡.萄球.菌(包括.耐青.霉素.酶和.不耐.青霉.素酶)、.β-溶血链.球菌、.奇异.变形.杆菌.所引.起的。 
  泌尿.道感.染,由.于大.肠埃.希菌、.变形.杆菌.属(包括.吲哚.基革.兰氏阳.性菌和.吲哚基.革兰氏.阴性.菌)、肠杆.菌属、克雷.伯菌.属、D群.链球.菌(注.解:大.多数肠.球菌.属都.是耐.药的)、表.皮葡萄.球菌.所引.起的。.腹膜.炎,由于.大肠埃.希菌.和肠杆.菌属.所引.起的。
  败血.症,由于.大肠埃.希菌、金.黄色葡.萄球.菌(包括.耐青霉.素酶和.不耐.青霉.素酶)、肺炎.链球.菌、化脓.性链.球菌、流感.嗜血杆.菌、克雷.伯菌属.引起.的、流行.性感冒.引起.的。 
  皮肤.和软.组织,由于.金黄.色葡萄.球菌(包.括耐.青霉素.酶和不.耐青霉.素酶)、化.脓性链.球菌、流.感嗜血.杆菌、大.肠埃.希菌、肠杆.菌属、奇异.变形杆.菌引.起的。
  骨和.骨关.节感.染,由于.金黄.色葡.萄球.菌(包括.耐青霉.素酶和.不耐青.霉素酶.)所.引起.的。 
  临床.微生物.学显.示,女性.的非淋.球菌盆.腔炎,下呼.吸道.感染以.及皮肤.感染都.是由需.氧菌和.厌氧菌.所引.起的。头孢.孟多.酯钠可.通过使.细菌裂.解治愈.这些疾.病,大多.数类.杆菌体.内耐.药,但.对头.孢孟.多酯.钠敏感.菌珠.所引起.的感.染,头孢.孟多酯.钠仍有.较好.的疗.效。 
  本品在.治疗.β-溶.血性.链球.菌感染.时疗.程不得.少于十.天。 
  预防性.治疗本.品能够.减少术.前、术中.、术后感.染。可有.效防止.病人术后.的感染.和潜伏.感染.(例如:.胃肠手..、剖腹.生产、子宫.切除、高危胆.囊切除.病人如.急性.胆囊炎,黄疸.或胆.结石)。

(二)头孢孟多酯钠酯钠的不良反应

头孢孟.多酯钠.临床.应用.发生的.不良.反应较.少,约为.7.8%,主.要有以.下不.良反.应。
(1)偶见.药疹、.药物热.等过敏.反应。
(2)少数病.人用药.后可出.现肝.功能.改变(.肝酶.暂时性.升高)。
(3)偶有报.道少数.病人用.药后.出现.可逆.性肾.病(血清.肌酐和.血尿素.氮升.高)。
(4)肾功能不全患者高剂量头孢菌素钠,由于维生素K在肝脏代谢中的干扰,导致低血容量不足,甚至出现凝血功能障碍引起的出血倾向,凝血酶原时间和出血时间延长。
胃肠道-假膜性结肠炎的症状可能发生在治疗期间或之后。此外,偶尔有恶心和呕吐的报告。与一些青霉素和其他头孢菌素,偶尔临时性肝炎和胆汁停滞的报告。
过敏反应-皮疹,荨麻疹,嗜酸性粒细胞增多和药物热。原发性过敏史患者,特别是那些对青霉素过敏的患者,更容易出现过敏反应。
血-血小板减少症,中性粒细胞减少症相对罕见。一些患者,在头孢菌素治疗期间,将发展阳性直接Coombs阳性。
肝-将有临床报告的SGOT,SGPT和碱性磷酸酶。
肾脏-会有肌酐清除率下降的报告,特别是肾功能不全的患者。其他头孢菌素有时被发现有轻微升高的血尿素氮(BUN)现象。50岁以上的患者的频率会增加,这些症状中的一些伴有血清肌酐值的轻微增加。
与其他广谱抗生素类似,罕见的报告表明造血或非出血性血栓形成产生,但在注射维生素K后迅速恢复。这种偶然性疾病通常发生在老年人,弱的或维生素K缺乏的患者中。对主要革兰氏阴性细菌和厌氧菌的易感抗生素的存在被认为是肠道中细菌微生物的数量和种类的变化,导致维生素K合成的减少。预防注射维生素K最适合这类患者,特别是在肠道消毒和手术的实施。
局部反应-有时在肌肉注射部位疼痛,静脉炎罕见发生。

(三)头孢孟多酯钠酯钠的注意事项

1.交叉过敏反应:对头孢菌素或头孢霉素的过敏也可能对其它头孢菌素或头孢霉素过敏。对青霉素,青霉素衍生物或青霉胺的过敏也可能对头孢菌素或头孢霉素过敏。青霉素过敏患者头孢菌素过敏反应发生时5%10%;作为免疫应答,青霉素过敏患者头孢菌素过敏达20%。
2.对于患有青霉素的患者,过敏应根据患者的决定后充分权衡利弊。有青霉素过敏性休克或立即反应,不应选择头孢菌素。在发生严重过敏反应的情况下,立即添加肾上腺素或采取其他急救措施。
3.应谨慎使用胃肠道疾病,特别是溃疡性结肠炎,局限性肠炎或抗生素相关性结肠炎(头孢菌素很少产生假膜性结肠炎)的病史。据报道,所有广谱抗生素(包括大环内酯类,青霉素类,头孢菌素类)都可以使患者产生假膜性结肠炎,因此,在治疗腹泻抗生素时患者是由使用抗生素引起的,假膜性结肠炎可轻度发展成有致命。使用广谱抗生素改变正常菌群并引起厌氧细菌的扩增。研究表明,由厌氧细菌产生的毒素是抗生素结肠炎的主要原因。
只要停止服药,轻度假膜性结肠炎即可自动治愈,中重度至重度抗生素性结肠炎需要使用乙状结肠镜检查,同时需要加微生物处理液,蛋白质和电解质补充。当戒断症状没有缓解或加重后,口服万古霉素,用于治疗抗生素假膜性结肠炎(由厌氧菌引起)。其他原因引起的结肠炎应被排除。
4.肾功能不全的患者应减少剂量,并应注意出血并发症的发生。如果应用高剂量,甚至可能发生低剂量胃高血糖症,有时出血,因此在治疗和治疗前应测量出血时间。虽然这种产品很少引起肾功能的变化,但必须推荐测量肾功能,特别是对于使用最大剂量的严重患者。
5.本产品在饮用过程中的应用可以是“双硫醇”样品反应,因此本品在几天内和之后的应用应避免饮用和酒精饮料。
6.对诊断的干扰:当直接抗球蛋白(Coombs)检测阳性时,可以使用本产品;硫酸铜法测定尿液时发生假阳性反应,使用葡萄糖酶测定尿糖,结果不受影响;磺基水杨酸检测尿蛋白可在假阳性反应时发生;该产品的应用可能发生在临时碱性磷酸酶,血清丙氨酸氨基转移酶,血清天冬氨酸转氨酶,血清肌酐和升高的血尿素氮。
7.长期使用本品,可能促进耐药菌株的增加,因此在治疗过程中,如果发现有再感染,必须重新测试药物的敏感性。
8.据报道,含有氨基糖苷和头孢菌素的抗生素可能与肾毒性有关。

(四)头孢孟多酯钠酯钠的药物相互作用

1.本品含有碳酸钠,因此含有钙或镁溶液(包括化合物氯化钠注射液或化合物乳酸钠注射液)与禁忌。两者不能在同一个容器中混合;如果必须组合,应分开在不同的容器中。
2.地塞米松钠和产生低血红蛋白血症,血小板减少症或胃肠溃疡与药物将干扰凝血和增加出血的风险。
3.地塞米松钠和氨基糖苷类,多粘菌素类,呋塞米,依托酸组合,存在肾毒性增加的可能性。
4.丙磺舒可以抑制肾小管中头孢菌素的分泌,同时应用将增加头孢菌素血浆浓度并延长其半衰期。
5.红霉素可以增加脆弱拟杆菌的产物体外抗菌活性达100倍以上。与庆大霉素或阿米卡星组合,在体外对一些革兰氏阴性杆菌具有协同效应。结合红霉素可以增加头孢菌素钠对脆弱拟杆菌的体外抗菌活性(高达100倍);结合庆大霉素或阿米卡星对某些革兰阴性杆菌在体外具有协同抗菌作用。头孢美松钠和氨基糖苷组合或与多粘菌素或速尿灵,尿酸和其它强利尿剂组合可增加肾毒性。
 

二、头孢孟多酯钠药理学及药代动力学特征

头孢菌酸钠临床上用于治疗由敏感细菌如尿路感染,呼吸道感染,胆道感染,肾盂肾炎,腹膜炎,皮肤和软组织,骨和关节和败血症引起的感染。由于尿液的高浓度,尿路感染是非常有效的。
头孢菌素钠是半合成的第二代头孢菌素,抗菌谱和头孢菌素类似于与头孢噻肟类似的革兰氏阳性球菌,但对革兰氏阴性菌具有优势,优于头孢唑啉,白喉杆菌,大肠杆菌,奇异变形杆菌,短小芽孢杆菌,,部分气细菌,吲哚阳性变形菌,普罗旺德病,伤寒沙门氏菌,淋病奈瑟氏球菌和脑膜炎球菌具有强的抗菌活性;抗菌效果差。
头孢地松钠主要通过抑制细菌乙酰转肽酶和干扰其细胞壁肽聚糖的合成,将细菌变成丝状或球形,最后溶解,从而从杀菌效果。头孢菌素钠是来自不同侧链上氨基头孢菌酸下的母核的头孢菌素,由半合成的高性能抗生素,头孢菌素钠酯的特点是:①抗菌谱广; ②由过敏引起的反应反应低于青霉素,对青霉素有1/4,特别是由于过敏性休克病例少于青霉素,使用更安全; ③其机制与青霉素类似,也与细胞膜中不同青霉素合成的蛋白质结合,与细菌头孢菌素和青霉素之间的部分交叉抗性现象; ④酸和各种细菌产生的β-内酰胺酶具有更稳定的特性;⑤药物不良反应、毒副作用低。

注射头孢甲肟钠后,药物迅速分布在体内组织和器官,心,肺,肝,脾,胃,肠,生殖器官等器官中浓度为8-24%的血浆浓度,肾,胆汁和尿药物浓度为血浆浓度的2,4.6和145倍。该产品的蛋白结合率为78%。头孢菌素钠在体内注射不代谢,药物主要通过肾小球滤过和肾小管分泌,与尿液原型药物排出。肌内注射1g,3小时后尿浓度为3000μg/ml,24小时内排出61%。

 

 

三、头孢孟多酯钠酯钠稳定性分析

头孢孟多钠(cefamandolenafate)是前体药物的头孢美松钠(cefa-mandole),第二代头孢菌素,革兰氏阴性菌,金黄色葡萄球菌,脑膜炎球菌,淋病奈瑟氏球菌,大肠杆菌,肺炎克雷伯菌,吲哚阳性变形杆菌等强有力的作用,特别对于嗜血杆菌,商品最有效。由于尿液的高浓度,尿路感染是非常有效的。对由呼吸道,泌尿生殖系统,皮肤和软组织,骨和关节,咽部ENT等部位引起的革兰氏阴性菌感染和腹膜炎,脓毒症等具有显着疗效。对胆道和肠道感染有较好的疗效。头孢菌素钠酯钠酯钠溶液的稳定性不是很好,由于其临床应用相当广泛,但其与一些常用的输液稳定性的兼容性尚未有报道,因此我们钠头孢菌素钠钠和三种常用的输液兼容性的稳定性的实验研究,为临床用药时合理配伍提供依据。现将试验方法和结果报告如下。

(一)仪器与试药

1.仪器

Agilent200高效液相色谱仪,G1314 E紫外检测器,GZX-9070 MBE恒温箱;电子天平BP211D/BP61(SARTION);HH-.S热.恒温.水浴.锅(江苏.省金坛市.医疗仪.器厂);P.HS2.5型PH.计(上.海雷磁.仪器厂)。

2.试药

注射用.头孢孟.多酯钠.酯钠(苏州.二叶制.药有.限公司,批号:090701);5%葡萄.糖注.射液(.5%GS,广.东大冢.制药有.限公.司,批号:B.090701);10%葡萄.糖注射液(10%GS,广东大家制药有限公司,批号:B.081106);0.9%氯化钠(0.9%NS,广东大冢制.药有限.公司,批.号:B090706);.5%葡萄.糖氯化.钠(5%GN.S,四川科.伦制药.有限.公司,批..:L1090.606F)

(二)方法与结果

1.方法

(1)色谱条件
色谱柱:HypersilODS2(5μm,250mm×4.6mm)。流动相:0.01mol/L醋酸钠-乙腈-甲醇pH-4.5溶液(80∶18.5∶0.5,v/v)。检测波长:254nm;柱温:室温;流速:1.0ml/min,其下头孢噻肟钠钠等组分可以实现有效分离,分离符合“中国药典”(2005版)要求。色谱图见图1。
1 高效液相色谱图

注:1.头孢孟多酯钠酯钠;2.分解产物

(2)对照品和样品溶液的制备

精密称重头孢菌素钠酯钠标准品,将样品25mg,置于25ml容量瓶中,用流动相溶解并稀释至刻线,即浓度为1mg/ml的参比溶液和样品溶液。

(3)线性关系的考察

精密吸取1mg/ml参考溶液1,2,3,4,5,6ml置10ml量瓶中,加流动相稀释至刻度,摇匀,分别得到浓度为0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6mg/ml的对照品溶液。以上6份对照品溶液各进样20μl,测得峰面积,以进样量X(μg)为横坐标,峰面积积分值为纵坐标,建立标准曲线,回归方程为:Y=236.2X-12.776,r=0.9995。结果表明,头孢孟多酯钠酯钠在0.1~0.6mg/ml范围内具有良好的线性关系。

(4)精密度实验

取浓度为0.3mg/ml的参比物质溶液注射液20μl,反复注射6次,平均峰面积为1 406,RSD为0.57%。

(5)稳定性实验

在所制备的样品溶液中分别在1,2,3,4,5和6小时注射20μl。该峰面积的峰面积为0.82%。可见样品溶液在6h内稳定。

(6)重复性实验

称量相同批次的六个样品,并根据2.2的方法测定。结果表明,可可豆钠钠的平均含量为912.16mg/g,其RSD为1.65%,表明本法重复性较好。

(7)回收率实验

精密量取已知头孢孟多酯钠酯钠含量的样品溶液9份,精密称定,分别精确加入头孢菌素钠钠钠钠参考溶液量,混合后,根据制备的样品溶液操作,按照规定,注入,记录色谱图,计算回收率。结果见表1。

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